新颖的C-C键构建方法研究是有机合成的热点方向之一，高效的C-C键偶联反应可以实现结构信息多样化的天然产物、潜药分子及其他功能分子的快速组装。芳环烯丙基化是一种将功能侧链引入碳环骨架的简便方法，而基于烯烃化学的特性，可以进行后续的化学多样性转化。通常策略是使用过渡金属催化对芳环进行修饰，并在区域选择性和对映选择性上展示了较好的控制效果。一般来说，活性较高的过渡金属催化体系需要更严格的反应条件以确保催化反应的表现；此外，对于含有Csp2-卤素键的底物（可在氧化过程中竞争）及含有β-氢的底物（可进行氢化物消除）存在限制。
黄湧课题组最早在针对苄基氯和芳基硼酸的偶联反应当中，使用吩噻嗪作为催化剂，通过形成硫叶立德中间体进攻硼原子，形成同时含有正负电荷的中间体（Zwitterionic ate complex），并通过后续的1,2-迁移和随后的去硼化过程，形成偶联产物（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2693-2699）。
图1 有机小分子催化的Suzuki偶联反应
基于上述研究成果，课题组将研究兴趣集中在烯丙基卤代物、芳基硼酸的反应性匹配之上。针对该目标，系列新颖有机硫醚类催化剂被重新设计开发，用以实现有机小分子催化的Csp3-Csp2偶联反应，该成果近日发表于《德国应用化学》上，题为“A Thioether-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of Allyl Halides and Arylboronic Acids” （Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202211408）。
图2 硫醚催化的Csp3-Csp2偶联反应
对硫醚催化剂吩噻嗪骨架进行改构及活性研究，在研究当中发现，2-OMe取代的催化剂3a会加速催化剂与烯丙基溴的相互作用，提升底物消耗速度。但由于芳环体系的富电子特性，使其形成的硫盐及后续中间体不稳定，加剧副反应而导致整体产率下降。使用吩噻嗪作为催化剂母核，对N-芳基进行官能团化修饰，对位甲氧基、邻位甲基（催化剂3i）对于反应的促进和收率的提高必不可少。基于更为细致的正交实验结果，确定最优催化剂为3i，并在进一步优化的反应条件下能够以81%的收率得到目标的Csp3-Csp2偶联产物。
图3 硫醚催化剂设计合成
在最优条件下，进行底物普适性研究。烯丙基溴化合物、芳基硼酸化合物均可兼容卤代芳基模块，以高选择性实现与烯丙基溴的反应（Csp3-Br >> Csp2-X），与过渡金属催化体系形成良好互补。对于富电子芳基硼酸化合物，反应整体收率良好；对于电中性、贫电子芳基硼酸化合物，产率有一定程度的降低。此外，这一反应策略可潜在应用于活性分子的末期修饰，构建系列芳基化衍生物。
图4 代表性底物
为证明所设想的硫叶立德中间体，使用催化剂3i与烯丙基溴化合物1a在TMSOTf条件下进行反应，生成硫盐白色沉淀（A），继而使用LiHMDS拔氢得到澄清黄色溶液（B），与对甲氧基苯硼酸2a反应，可以42%收率得到目标产物4a。当使用预制备的二苯基烯丙基硫盐作为底物，与三种不同电性的芳基硼酸进行反应性测定，其结果亦与标准反应操作所得结论一致，芳基硼酸的电性与后续迁移速率及反应产率存在正相关性。此外，为排除金属残留对反应潜在的影响，使用不涉及金属催化路径合成同样的催化剂3i，在标准条件下仍能以83%收率得到标准产物（优于Pd参与合成的催化剂所能得到的结果）。
图5 机理实验
以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，北京大学深圳研究生院博士研究生许经纬、和志奇博士为共同第一作者，得到了自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会和香港研究局的资助。
全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202211408
黄湧课题组主页：http://www.huangresearch.org/
陈杰安课题组主页：https://chen.szptmc.cn/
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撰稿：许经纬