酰胺键是自然界中最常见的官能团之一，在有机化学、药物化学和生命科学中均有重要的应用。但由于其较高的共振能（约19-26 kcal/mol），酰胺键的断裂至今仍是有机化学的一大挑战。香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员团队一直致力于氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbene, NHC）的不对称催化并取得了系统性的研究成果。代表性工作有：NHC参与的非共价催化不对称反应（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Cell Rep. Phy. Sci. 2021, 2, 100490）、NHC参与的质子转移反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7410）、NHC与氢键供体（H-Bonding Donor, HBD）嵌合物的设计及应用（ACS Catal. 2021, 11, 6316; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202040）。受到前期工作的启发，研究团队利用新发展的一类双官能团氮杂环卡宾催化剂（NHC-HBD）成功实现内酰胺C-N键活化，以联芳基内酰胺化合物的酰胺键断裂构建多种C-C轴手性化合物。该成果在线发表于《自然通讯》（Nat. Commun. 2024, 15, 496. DOI: 10.1038/s41467-024-44756-8）。
研究团队系统考察了该反应的底物普适性。实验结果证明醇或者硫醇均能够在该反应中给出优异的结果，联芳基内酰胺底物也对反应具有较高的兼容性，反应最高可以获得99%的产率和99%的ee值。对醇类底物而言，苄醇、脂肪醇等一级醇具有良好的兼容性，但二级醇和三级醇因为位阻过大无法反应。硫醇类底物（一级和二级）亦可顺利兼容该体系。多种联芳基内酰胺化合物被证明可以在体系中可以得到良好的收率和优异的对映选择性。同时，轴手性硫酯类产物的转化也证明了产物中的手性轴十分稳定，一般不会发生消旋。
通过机理实验和DFT计算证实，双官能团NHC-HBD催化剂的方酰胺基团会与联芳基内酰胺底物的羰基形成氢键相互作用，促使自由卡宾中心亲核进攻酰胺羰基，原位获得acyl azolium中间体（Int-2），该中间体随后在醇或硫醇下发生转酯化生成目标轴手性产物。控制实验证明NHC-HBD催化剂中的方酰胺基团不仅可以有效提高反应性，而且对反应的对映选择性控制至关重要。
以上工作由香港科技大学黄湧教授、深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，北京大学深圳研究生院博士生蔡雨兴和香港科技大学博士生赵宇昕为该论文的共同第一作者，此外深圳湾实验室坪山中心唐凯、张红、莫雪玲等也为本文做出重要贡献。以上工作依托于深圳湾实验室，得到国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会、香港研究资助局资助，以及深圳湾实验室超算中心在DFT计算方面的支持。
全文连接全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-44756-8
黄湧课题组主页：http://www.huangresearch.org/
陈杰安课题组主页：https://chen.szptmc.cn/
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此外，深圳湾实验-香港科技大学联培博士计划长期开放申请，详见：https://www.szbl.ac.cn/careers/upcomingevents/2608.html
撰稿：蔡雨兴