氮杂环卡宾（N-heterocyclic carbenes, NHCs）作为一种仿生有机小分子催化剂，通过共价及非共价作用催化底物发生不同类型的反应。利用NHCs的Lewis碱性与活性羰基化合物共价作用，是NHCs介导底物进行不对称反应的经典途径；而利用NHCs的Brønsted碱性活化底物并实现手性控制的非共价催化反应仍需进一步研究。
截至目前，香港科技大学黄湧教授与深圳湾实验室陈杰安研究员团队已发展了手性NHCs非共价作用催化的不对称Michael加成反应的通用策略，高效活化了二羰基化合物、硫醇、硒醇、一级胺、二级胺等亲核试剂，实现了一系列具有高度对映选择性的共轭加成反应（相关研究成果见：Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Cell Rep. Phy. Sci. 2021, 2, 100490; ACS Catal. 2021, 11, 6316; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202040）。然而，对于较硬的亲电试剂，例如烷基化试剂，尚未以NHCs的非共价催化形式实现不对称反应。主要挑战是在碱性条件下，烷基化试剂易与NHCs反应形成氮杂环烯烃（N-Heterocyclic olefin, NHO）化合物，使催化剂失活。
近日，研究团队以氨基茚醇衍生的手性氮杂环卡宾为非共价手性催化剂，通过氢键相互作用活化3-芳基氧化吲哚，实现了不对称SN2烷基化反应。该反应以中等至良好的收率和优异的对映选择性，得到含有季碳手性中心的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，将NHCs非共价催化策略拓展到烷基化反应中。相关成果在线发表于《有机化学通讯》（Org. Lett. 2024, 26, 7479-7483），并被遴选为期刊当期前封面（Link: https://pubs.acs.org/toc/orlef7/26/36）。
图1. 氮杂环卡宾的有机催化模型（来源：Org. Lett.）
氮杂环卡宾非共价不对称催化SN2烷基化反应
研究团队首先以Boc基团保护的3-苯基氧化吲哚为模板底物，对带有不同离去基团的烷基化试剂进行初步筛选；随后系统考察了碱类型、反应温度、质子添加剂、质子添加剂用量与溶剂类型对反应效果的影响。其中，质子添加剂是促进反应顺利进行的重要条件。课题组在2014年发表的研究中指出，质子梭（Proton shuttle, PS）能够促进质子转移实现催化循环，抑制逆Michael加成反应。此次研究中筛选实验的结果也证实了质子添加剂的关键促进作用。
图2. 质子添加剂筛选范围以及实验结果（来源：Org. Lett.）
在最优条件下，研究团队随后以甲磺酸苄酯为烷基化试剂对氧化吲哚底物进行扩展。结果表明，氧化吲哚的3-取代苯基引入取代基对反应结果无显著影响；在C5和C6位点引入吸电子基团或给电子基团，亦能获得良好的产率和优秀的对映选择性结果。而在氧化吲哚C7位点上引入取代基，或改变氧化吲哚上氮的取代基时，会对反应活性和选择性产生一定程度的影响。另一方面，研究团队在系统考察烷基化试剂普适性范围时发现，原定反应条件的手性控制效果略有不足。重新评估实验条件后，以3-苯基氧化吲哚为底物进行扩展实验，结果表明，调整后的催化条件对不同类型/多取代芳香族取代基修饰的甲磺酸苄酯衍生物具有显著的耐受性，对富含电子的噻吩甲磺酸苄酯也能很好兼容。研究团队还尝试进行不对称烯丙基化反应和炔丙基化反应，以拓宽该催化策略的适用性。遗憾的是，在使用甲基溴（MeBr）或甲基碘化物（MeI）作为烷基化试剂时，产物的产率和对映选择性较低，这亦是目前课题组正在深入研究的内容。
图3. 底物扩展（来源：Org. Lett.）
此外，初步的机理实验排除了相转移催化（Phase-transfer catalysis, PTC）或NHO机制的参与，结合原位核磁实验验证了手性NHC的非共价键相互作用机制。具体而言，经碱作用后游离的NHC前体通过氢键作用活化氧化吲哚，形成NHC-氧化吲哚烯醇化复合物，随后该复合物与烷基化试剂上的离去基团及质子添加剂产生氢键相互作用，从而形成氢键配合物，将分子间的亲核取代反应转变成分子内的亲核取代反应，实现手性控制，最终生成含有季碳中心的目标产物，并发生质子迁移使NHC催化剂循环再生。
图4. NHC非共价催化不对称烷基化的机制（来源：Org. Lett.）
综上所述，研究团队首次报道了NHC非共价催化对映选择性的分子间亲核取代反应，成功在3-芳基吲哚酮的C3位置构建了手性季碳中心。该策略兼容多种吲哚酮底物及烷基/烯丙基/炔丙基亲电试剂，实现了高转化率和对映体选择性。反应中的NHC非共价催化机制也为合成具有潜在应用价值的复杂手性分子提供了新颖途径。
以上研究工作由香港科技大学黄湧教授、深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，深圳湾实验室-中国科学技术大学联培博士后李恩、深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心廖晓云以及北京大学深圳研究生院博士毕业生郭芳芳为该论文的共同第一作者。以上研究工作依托于深圳湾实验室、北京大学深圳研究生院，得到了国家自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会、香港研究资助局资助支持。
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全文链接（点击链接跳转）：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c02082
黄湧课题组主页（点击链接跳转）：http://www.huangresearch.org/
陈杰安课题组主页：https://chen.szptmc.cn/
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