在诸多有机催化范式中，杂原子手性中心的构建是化学家最为关注的命题之一。有望通过不对称共轭加成反应归一化处理的元素，包括了N、O、P、S、Se等，这系列物种均存在与氢原子的共价键（X-H），亦即可能基于HOMO-raising策略，通过手性质子碱催化剂形成氢键，以非共价活化的形式实现不对称加成反应，构建杂原子手性中心。从金鸡纳碱类化合物引领的钩深致远开始，桥头氮（以及系列三级胺模块）便不断取得开创性进展，进而突破此类化合物内源质子碱性的桎梏，引入胍、环丙亚胺及膦亚胺等模块开辟“超强碱”催化理念，反应底物之间的正交组合不断延展。然而，理论可行的几类杂原子试剂仍属于甚少开发之列，例如烷基胺、醇、硫醇、硒醇等。2014年，由黄湧/陈杰安课题组首次实现氮杂环卡宾（N‑heterocyclic carbenes, NHCs）的手性Brønsted base角色扮演（Nat. Commun. 2014, 5, 3437），并逐步实现脂肪硫醇及一级脂肪胺的不对称共轭加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Synlett 2016, 27, 1068; Sci. China Chem. 2016, 59, 251; N-Heterocyclic Carbenes in Organocatalysis, Wiley-VCH, Weinheim, 2019, 261-286）。从理化性质而言，卡宾中心相邻的氮原子同时具备σ-吸电子及π-供电子的属性，使得其相较于有机“超强碱”具有优势的σ-电子供给能力，且氮原子可通过取代基效应实现NHC整体电性的调节，因而催化剂前体（亦即卡宾的共轭酸）具有稍宽的pKa阈值空间（16-18）。此外，处于闭环骨架内的卡宾中心在过渡态所营造的手性环境更具刚性，可以有效控制底物成键过程的对映选择性。
研究团队在前期研究工作中发现，双取代氮源亲核试剂的不对称共轭加成反应存在较大挑战，已报导文献亦甚少涉及经由此策略构建的α-手性三级胺。研究团队借鉴金鸡纳碱催化剂家族的双官能团化进化途径，在常规三氮唑氮杂环卡宾的骨架基础之上，额外引入（硫）脲模块作为氢键供体（H-bonding donor, HBD），设计了双功能（硫）脲-氮杂环卡宾催化剂前体（NHC-HBD），并成功应用于非共价不对称催化模型中，实现二级胺的不对称aza-Michael反应，高效合成α-手性三级胺类化合物。成果在线发表于《ACS Catalysis》，题为“A Bifunctional N‑Heterocyclic Carbene as a Noncovalent Organocatalyst for Enantioselective Aza-Michael Addition Reaction”（ACS Catal. 2021, 11, 6316-6324. DOI: 10.1021/acscatal.1c01908）。
机理实验表明，在模版反应中双官能团化的NHC-HBD催化剂相较于经典催化体系，可提供更高的反应活化能及有效的面选择性控制，并且HBD基团上的两个质子至关重要。整个催化体系的底物普适性较强，可同时匹配多类Michael受体：β-CF3烯酮、β-烷基烯酮、β-酯烯酮及磺酰烯烃等，均可获得较优的反应转化率及对映选择性，进一步拓宽了NHCs非共价活化机制的普适性，同时验证了双官能团化NHC-HBD的应用潜力。对于更具挑战性的不对称C-P、C-Se及C-O成键，研究团队正在推进相关研究工作，并已获得重要结果，以期在NHCs非共价的不对称活化模版之上，实现更多类别的含杂原子手性中心构建。
以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导，由北京大学深圳研究生院博士研究生郭芳芳完成，依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会和香港研究资助局的资助。(文字：陈杰安/郭芳芳）